“我們發明了細胞大小的‘無人工廠’，光一照就‘開工’，能讓腫瘤切除手術后的復發可能性大大降低。”10月31日，華東師范大學醫學合成生物學研究中心執行主任、國家重點研發計劃項目首席科學家葉海峰告訴科技日報記者，“無人工廠”由合成生物學設計，能夠生產出免疫調控細胞因子，指揮機體清除殘存癌細胞。這一成果近期發表在《自然·通訊》上。

圖片由研發團隊提供

腫瘤細胞識別有“盲區”

(資料圖片)

手術切除仍然是實體瘤的主要治療方法，但再精準的手術也不可能把腫瘤細胞清理得“一個不留”。切除后，癌細胞還“零星”存在，不斷潛逃誘發新“癌變”。因此，腫瘤的復發和轉移成為腫瘤治療領域一直難以攻克的難題。

“人體的免疫系統對于潛逃的腫瘤細胞存在不敏感、不識別等問題，造成了‘盲區’。”葉海峰表示，腫瘤細胞的存在是客觀的，但可以通過激活免疫細胞增強機體免疫系統圍剿腫瘤細胞的能力。

據介紹，切除腫瘤的同時，輔之以免疫調控的療法，正在成為腫瘤治療的新方案。多種藥物和基于細胞的技術被發展起來用于增強身體自然免疫系統以對抗癌癥。

“在人體內實現免疫增強目前來說還是存在風險的，因為難以解決控制的問題，就有過度激活的可能，從而危及生命。”葉海峰表示，信號因子的釋放、遞送等過程都要解決“可控”的問題。最理想的狀態是，在得到“指令”的時候馬上能生產出“吹哨”因子，指令消失后即可停止，就像工廠里的生產線一樣。

細胞級“無人工廠”實現光控

通過程序的設計實現生物學因子精準可控地釋放，是合成生物學的技術優勢。但是，用什么控制呢?

在設計“無人工廠”之初，葉海峰考慮了多種控制的方案。物理信號、化學信號、電信號等都可以作為“指令”的傳遞載體。但當意識到光遺傳學的手段發展起來之后，光作為“指令”載體的絕對優勢讓葉海峰果斷放棄了其他手段。

“光可以實現遠程、無痕，這樣的優勢是無法比擬的。”葉海峰說，與其他信號相比，光信號的非侵入性方式在臨床安全性方面非常可貴，且能夠對細胞活動進行明確的調節。

葉海峰團隊發明的遠紅光控制的免疫調節工程細胞，解決了三方面的問題，即調控問題、生產問題、自保問題——

團隊先前開發了一種基于遠紅光誘導遺傳模塊的光遺傳工具，將這一工具嵌入到活細胞工廠中，解決精準調控問題。

由于細胞工廠的高擴容能力，研究團隊將多種免疫治療細胞因子(IFN-β、TNF-α和IL-12)均納入生產系統，解決“吹哨”因子的裝配和生產問題。

細胞工廠組裝成功后，還需要前往人體中。免疫系統可能將外來物清除，團隊通過將“細胞工廠”封裝在水凝膠支架中，需要解決自保問題。

葉海峰說：“分析表明這既能保護細胞不被破壞，也能保障工廠里的‘生產線’在收到光信號后的穩定、長期、可調控地生產。”

在黑色素瘤切除小鼠模型上的實驗也證明了這一點。“細胞工廠”放在手術傷口部位后，遠紅光光照兩小時即可控制表達釋放免疫調節細胞因子IFN-β，TNF-α，IL-12。

“這些‘吹哨’因子調動小鼠自身免疫系統殺傷殘余的腫瘤細胞，防止腫瘤復發和轉移。”葉海峰說，相較于傳統治療方式，工程細胞植入組的小鼠未見腫瘤復發，血清中抗腫瘤相關細胞因子濃度顯著升高，脾臟和外周血中NK細胞、T細胞以及它們的活化細胞占比均顯著升高，中央記憶型T細胞占比顯著升高，且不會發生免疫系統過度激活。

據悉，該研究受到國家自然科學基金委、上海市科委合成生物學重大項目的資助。

關鍵詞： 細胞工廠 腫瘤細胞 細胞因子 免疫系統 腫瘤治療